DES晚期血栓事件——来自巴塞罗那的风波

    在2006年9月的ESC-WCC会议上，随着一系列临床试验和荟萃分析结果的公布，药物洗脱支架（DES）由于其晚期血栓事件而被推上风口浪尖。一石激起千层浪，这不仅成为本次大会的热点讨论问题，而且在600万使用了DES 的患者中也造成了一定的恐慌。由于目前进行的相关临床研究并没有取得一致的结论，那么我们临床医生应如何应对，对于患者下一步应如何接受DES治疗，难道我们还要走回金属裸支架（BMS）时代吗？

    选择DES——难道我们走错路了吗？

    冠脉介入治疗发展到现在，经历过三次重大的飞跃，分别是经皮冠状动脉球囊扩张（PTCA）、冠脉内BMS植入和DES植入这三座里程碑。再狭窄的发生率从PTCA时代的50%到BMS时代20%~30%直到DES时代10%以下，每次突破性进展都给患者带来了临床事件的降低。对比支架与冠脉搭桥术（CABG）的大型随机临床研究ARTS试验的结果显示，接受BMS治疗的患者临床预后不及CABG，但是DES治疗的预后却优于CABG和BMS，这也奠定了DES在冠脉介入治疗中一线治疗的地位。DES一方面解决了内膜增生导致的再狭窄问题，另一方面又怀疑其晚期血栓事件可能增加，这是一个喜忧参半的结果，但毕竟更多的研究仍在支持DES的植入。 在本届ESC会议上，BASKET临床研究的结果一经公布就引发了有关第一代药物支架晚期血栓事件问题的热烈讨论。在这项随访时间长达18个月的试验中，接受DES治疗的患者虽然在靶病变血运重建上要明显低于BMS患者，但是接受DES治疗的患者在心源性死亡/心梗联合事件上却有增高的趋势（8.4% vs 7.5%），而支架血栓事件是导致患者支架术后发生心源性死亡/心梗事件的主要原因，由此这项临床研究提示DES有可能会增加患者术后发生支架血栓事件的风险。 接下来公布的有关DES的荟萃分析结果使人们对于第一代DES晚期支架血栓的问题产生了更大的关注。该研究共汇集了8项有关DES的临床试验，根据这些研究的最新随访结果系统评价了临床支架血栓相关事件（如死亡和Q波心梗）的情况，平均随访时间长达3年，最终的分析结果显示：接受DES治疗患者死亡或Q波心梗的发生率要高于BMS患者（SES vs.BMS: 6.3% vs.3.9%; PES vs.BMS: 2.6% vs.2.3%）。Camenzind教授在评论这项荟萃分析时认为：接受第一代药物支架治疗的患者可能会有较高的临床血栓事件发生率，因此目前应对第一代药物支架持慎重态度。

    对于这一研究终点的选定是值得一提的：它包括所有的死亡（心源性和非心源性）和Q波心梗(排除了非Q波心梗)。而更合理的终点应剔除无关的非心源性死亡并加入合理的非Q波心梗。这样可能会得出不同的结论。 其实早在2006年ACC会议上，BASKET-LATE研究的临床结果就已经发现：接受DES治疗的患者在停用氯吡格雷后1年期间发生死亡和心梗的风险要高于接受BMS的患者（4.9% vs 1.3%， P=0.01）；晚期支架血栓事件的发生率也要高于BMS，但支架血栓问题当时并未引起人们足够的重视。 以上的一系列临床试验带给了我们一些思考，特别是BASKET-LATE和多项临床研究荟萃分析的结果显示DES晚期支架内血栓的发生率可能有升高的趋势，但是这两项试验都是临床注册研究，而且样本量并不大，可能存在病人不匹配的情况和随访期限的差别；另外支架释放压力不足可能造成支架膨胀不良，由此可导致亚急性和晚期血栓的发生；以及抗血小板药物治疗的疗程太短。仅仅这一两个试验不能否定大规模试验的结果，也不能由此而改变临床指南，但这给DES亮了黄牌。与会专家呼吁，今后要进行更多大规模的随机临床试验来揭示最终的结果，并且分析要更全面、客观、合理。但这至少告诉我们，目前的DES并不是完美的，克服内皮化延迟和晚期支架内血栓的发生也正是新一代支架前进的方向。

    DES经历了4~5年考验，仍然稳步前行

    药物支架在临床上的应用已有4~5年的历史，目前已有多项临床研究来评价药物支架的远期效果。总体而言，这些研究基本上肯定了DES的安全性和良好的临床效果。 在本届ESC会议上公布的E-SIRIUS试验4年临床研究的结果显示，相比于BMS，Sirolimus-Eluting Stent （SES）能够明显降低患者MACE和TLR的发生率，4年期间接受SES治疗的患者无MACE生存率及无TLR生存率均显著高于BMS组（P<0.001），由此提示，接受SES治疗患者可持续临床获益，在临床支架血栓相关事件（死亡/心梗）方面，两组间并无明显差异。因此，E-SIRIUS临床研究的结果证明了SES能够改善患者支架术后的远期临床预后，同时相比于BMS，SES并不会增加支架血栓的风险。RAVEL试验5年的随访研究也取得了相同的结果：SES组无TLR生存率和无MACE生存率均显著高于BMS组，并且在试验中没有发现支架血栓的发生。 由著名教授Colombo报告的TAXUS Ⅱ试验4年的随访结果显示，TAXUS组支架血栓事件的发生与BMS组相比没有差别，而且在2年以后TAXUS组没有出现新发支架血栓事件。TLR的发生在TAXUS-SR（缓慢释放型）和TAXUS-MR（中速释放型）分别比BMS减少54%和76%，证实TAXUS支架植入可使病人持续获益。 综上所述，这些有关DES的长期随访结果显示，接受DES治疗的患者能够持续获益于再狭窄的降低，同时相比于BMS，DES并不会增加支架血栓发生的风险。 DES是否会增加支架血栓事件这一问题目前仍有争议，2006年9月14日，美国FDA专门针对DES血栓问题发表声明，指出Cypher和TAXUS支架对于有适应证（CYPHER：原发病变长度 ≤30 mm ，参照血管直径介于2.5 mm~3.5 mm；TAXUS支架：原发病变长度 ≤28 mm ，参照血管直径介于2.5 mm~3.75 mm）病人的应用仍是安全有效的，对于延长氯吡格雷和优化抗血小板治疗的方案还需要有更多的临床证据来支持。

    面对现实，选择最佳策略 

    早在1847年，Virchow就提出了血栓形成的三要素理论，他认为内皮损伤、血流的改变和血液高凝状态是血栓形成的三个要素。而DES会造成内皮化延迟；支架贴壁不良会改变血流状态，产生湍流；支架本身的相容性和内皮修复不全也会诱发血液的高凝状态。另外，目前多数观点认为某些DES的药物成分可能会导致内皮化延迟，或者由于目前常用DES的载体（polymer）不能降解，在某种程度上也可能会增加病变血管局部慢性炎症的发生，因此也是造成内皮化延迟的可能因素之一。如何应对DES的支架血栓事件，应注意以下几点： 1. 临床研究结果证明，过早停用双联抗血小板药物治疗（阿司匹林加氯吡格雷等）是导致支架血栓发生的首要因素。因此，目前使用DES应强调术后正规的应用双联抗血小板治疗，同时为进一步减少晚期支架血栓事件的发生，建议DES术后这种双联治疗至少要持续12个月。 2. 在支架植入过程中应该注意合理运用操作技术，支架植入时要避免过度用力推送以损伤支架表面的药物及涂层，另外，支架膨胀不良是导致支架贴壁不全的重要原因，必要时应进行后扩张以保证支架充分贴壁。对于复杂病变、临界病变可使用冠脉内超声（IVUS）来评价支架的选择和支架术后的膨胀效果。 3. 临床医生应根据患者的具体情况有选择地应用DES，对于再狭窄发生风险较高的患者，如糖尿病、桥血管病变、小血管病变（<3mm）能够明显获益于再狭窄的降低，因此应选择DES治疗。对于其他冠脉病变（如血管直径较大的单支病变）应进行价-效比的分析，这样才能最大程度地保证患者从DES治疗中获益。 4. 对于复杂冠脉病变，如分叉病变的处理，应强调支架植入后球囊对吻技术（final kissing）的应用以保证主边支支架的充分贴壁，减少支架血栓事件发生的风险。对于冠脉弥漫长病变的患者，由于多层DES有可能会增加支架血栓风险，因此，如果能够使用1枚支架处理病变，应尽量避免多枚支架的重叠。 5.药物支架在抑制内膜增生的同时，可能使得血管内皮化过程延迟，这是一柄双刃剑，也是一个需要解决的问题。可降解的载体和可降解支架可能是晚期支架血栓的解决方法之一，目前这方面的研究比较多， 其安全性和疗效结果有待长期的临床试验证实。 正如莎翁所写，"To be， or not to be. That is the question."我们目前正处在DES发展前进的十字路口，选择正确的方向是至关重要的，而正确的选择基于客观、完整、长期的分析。患者的病情就是医生最大的事情，规范支架的选择及植入技术，优化药物治疗，才能克服DES的不足，使患者在接受治疗后能够获得最大的益处，这也是我们一直努力的方向。