大连医科大学附属第一医院 黄榕翀教授

 

　　中国心血管病患病率处于持续上升阶段，2017年中国心血管病报告估算心血管病现患人数约2.9亿，其中，冠心病1100万，而这一比例正在逐渐增高。我国2000~2011年癌症发病率呈逐年上升趋势，近年来趋于稳定，平均每年新发癌症患者约400万人。心血管病死亡占居民疾病死亡构成40%以上，居首位，肿瘤紧随其后，位列第二位。

 

　　随着肿瘤早期诊断和治疗领域的发展，肿瘤患者的存活率明显提高，目前，发达国家肿瘤患者平均五年生存率达67％，部分肿瘤甚至可以达到90%以上，2015年美国肿瘤存活者数量接近1450万。肿瘤与冠心病具有某些共同危险因素（如高龄、肥胖、吸烟、饮食和缺乏运动等）和发病机制，同时由于抗肿瘤治疗对心血管的不良反应，使得肿瘤合并冠心病患者越来越常见。心血管疾病也是肿瘤存活者非肿瘤相关死亡的首要病因，临床实践中，越来越多的肿瘤患者需接受包括PCI在内的冠心病相关治疗。但大多数心血管相关临床研究将肿瘤患者排除在外，合并肿瘤的冠心病患者诊疗更多是经验性，常需多学科合作制定合理方案。

 

　　过去30年中，再灌注治疗、新药物应用及一级预防的开展，ACS死亡率稳步降低。然而，ACS合并肿瘤患者的死亡率明显增加。一项回顾性研究，纳入456例出院诊断为急性心肌梗死（85%NSTEMI，15%STEMI）的肿瘤患者（88.4%为肿瘤晚期），大部分(96.7%）为药物保守治疗，且仅不到50%接受阿司匹林及β阻滞剂，1年死亡率明显增高达74%。Mayo的一项回顾性队列研究纳入2346例STEMI行直接PCI的患者，其中261例合并肿瘤，分析发现，与非肿瘤患者相比，合并肿瘤患者急性期院内及长期非心源性死亡增加3倍，心源性死亡率相似。来自荷兰的一项多中心注册研究连续入组了3423例STEMI患者，6.1%的患者有肿瘤病史，与非肿瘤的STEMI患者相比，有肿瘤史者1年的全因死亡及心源性死亡均明显增高（HR=3.3；95%CI：1.5~7），且肿瘤病史越短，预后越差；直接PCI术前6个月内新近诊断为肿瘤是STEMI患者早发心源性死亡的强力预测因素。

 

　　抗肿瘤治疗自身也可引起心血管毒性，其中，50％表现为血管损伤，增加冠心病风险。以氟尿嘧啶类、铂类、放射治疗和靶向药物治疗等最常见。例如，氟尿嘧啶类药物可损伤内皮细胞功能、干扰平滑肌细胞信号转导，触发异常血管活性反应，致冠状动脉痉挛，心肌缺血发生率可高达10%。铂类可通过损伤内皮、促进血栓素形成、血小板活化和聚集等最终增加血栓形成，接受铂类药物的患者发生冠心病及心肌梗死风险增加1.5~7倍。靶向药物血管内皮生长因子（vascular endoth- elial growth factor， VEGF）抑制剂可影响血管内皮细胞功能，致血管收缩、血管重构、炎症和血小板活化，同时干扰斑块新生血管形成及其完整性，使急性心血管风险增加2~6倍，同时也增加出血风险。酪氨酸激酶抑制剂可加速动脉粥样硬化，促进缺血事件的发生。与单纯化疗相比，联合贝伐单抗治疗使动脉血栓栓塞事件显著增加（HR=2）。除化疗药物引起的心脏毒性外，还应注意药物间的相互作用。

 

　　50%的肿瘤患者接受过放射治疗，而内皮细胞是最易受到损伤的非肿瘤细胞。大量研究证实，放疗在抑制肿瘤同时能引起氧化应激、炎症反应，进而损伤血管内皮细胞、促进血栓形成和斑块形成、纤维化和钙化。动物模型中放射暴露数日即可出现胆固醇斑块及血栓形成。冠心病多在放射治疗数年后（平均82个月）出现，乳腺癌患者接受左侧胸部放疗后，5年即可出现冠状动脉狭窄病变。霍奇金淋巴瘤放射治疗后冠心病风险增加4~6倍，20年内20%的患者可出现冠状动脉严重狭窄。除影响大血管外，还可引起微小血管损伤，降低冠状动脉血流储备，致缺血及纤维化发生。

 

　　ACS合并肿瘤患者的处理充满挑战：肿瘤相关化疗及放疗对血管的影响难以预测；多种机制可增加血栓形成风险，部分类型肿瘤（如急性早幼粒细胞白血病）可在无动脉粥样硬化基础的情况下出现自发性冠状动脉血栓；同时合并或肿瘤治疗期间间断出现的严重贫血、血小板减少和凝血异常将显著增加出血风险，消化道肿瘤也是PCI术后出血的强力预测因素；肿瘤复发尤其是在需尽早行活组织检查、外科手术或重新启动其他肿瘤相关治疗时，可能需提前中断双联抗血小板治疗（DAPT），增加支架内血栓风险，造成不良预后。因此，合并肿瘤的ACS患者治疗，需综合评估患者一般状态、冠状动脉病变严重程度、恶性肿瘤类型及分期，权衡血栓及出血风险，同时结合患者意愿，多学科合作制定合理方案。

 

　　对于合并肿瘤的低危ACS患者，常以药物治疗为主，必要时需短期停用肿瘤相关治疗。对于由化疗药物的急性反应（血管痉挛、血栓形成等）或放疗所引起的缺血，口服抗栓药物、硝酸酯类及钙离子拮抗剂可有效缓解症状，同时，调整药物剂量或更换化疗方案或降低放疗剂量常可预防未来缺血发生。若经最佳药物治疗后仍存在心绞痛症状，可考虑血运重建治疗。

 

　　对于不合并肿瘤的STEMI和高危NSTEACS患者，各国指南均推荐行血运重建治疗。对于肿瘤侵袭性高或广泛转移者，血运重建首选PCI。目前，尚无肿瘤患者PCI的相关RCT研究。多项观察性研究发现，肿瘤是PCI术后院内及1年死亡的强力预测因素，尤其是6个月内新近诊断的肿瘤。一项研究纳入49 515例出院诊断为ACS（15 964例STEMI，33 551例NSTEMI）的转移瘤患者，其中3981例（24.9%）STEMI和3209例（9.6%）NSTEMI接受PCI，与未行PCI患者相比，行PCI患者住院死亡率显著减低（STEMI 11.2 % vs. 26.2，NSTEMI 5.3% vs. 14.7%）。故合并急性 ST 段抬高心肌梗死，尽管死亡率高，直接 PCI仍是最优选择。然而，在NSTEMI患者，不主张常规早期侵入性治疗。出血素质（血小板减少、贫血），颅内、胃肠道或泌尿系统肿瘤往往使医生放弃介入治疗策略。

 

　　基于预期寿命，肿瘤类型，预期在未来6~12个月，是否需接受可致出血或严重贫血/血小板减少的肿瘤相关治疗；以上因素往往决定了介入干预时机、入路和策略方式。考虑行PCI时，可以借鉴《2016 年美国心血管造影与介入学会（SCAI）肿瘤心导管专家共识》。血管入路首选桡动脉，双侧ALLEN试验阴性、规律血液透析、双侧乳腺切除者或拟进行复杂操作时应首选经股动脉入路，肿瘤患者免疫力低下，血管闭合器不能减少出血风险且增加局部感染风险，应避免使用。应用更小的亲水性鞘管和导管，超声或透视引导穿刺等可进一步减少并发症发生。

 

　　诊断性造影后，建议应用FFR对冠状动脉病变行功能性评估，同时结合临床，充分评估PCI的必要性。近期短时间内（越早越好）需行外科手术，或不能耐受DAPT（血小板计数＜30000/ml）者，可仅行单纯球囊扩张术。外科手术、化疗或其他非心脏操作可推迟至4周以后，同时血小板计数大于30000/ml者，建议置入金属裸支架。新一代药物洗脱支架术后所需DAPT时间可显著缩短，且再狭窄率较低，近期无计划行外科手术、化疗等肿瘤相关治疗，且血小板计数大于30000/ml者应优选。术中尽量避免双支架术式和过长支架重叠。建议高压力（≥16 atm），非顺应性球囊扩张，同时推荐应用血管内超声（IVUS）或光学相干断层成像（OCT）技术指导PCI，以保证支架扩张满意、贴壁良好，临近血管无夹层。药物涂层球囊、生物可吸收支架可在未来提供更多选择。

 

　　PCI围术期需应用抗栓药物，然而，多数急性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者及10％~25％实体肿瘤（乳腺癌、卵巢癌等）接受化疗者存在血小板减少，明显增加出血风险。但冠状动脉造影无血小板最低值作为禁忌证，血小板减少也并非介入治疗的绝对禁忌。血小板计数为40000~50 000/ml，如无凝血异常，足以安全进行大多数介入操作。血小板计数>50000/ml，PCI术中可使用标准剂量普通肝素（50~70 U/kg）或比伐卢定抗凝；<50000/ml，术中应降低普通肝素初始剂量（30~50 U/kg），ACT<250秒时追加肝素；计数＜30000/mL者，是否可行介入治疗及DAPT，需多学科（心脏介入、肿瘤、血液）协作，权衡利弊后决定。不建议预防性输注血小板，但PCI术中或术后发生出血事件时，推荐进行治疗性输注血小板。

 

　　PCI术后DAPT的应用建议：血小板计数＞10000/ml时可正常使用阿司匹林；30000~50000/ml可应用氯吡格雷；＜50000/ml时，禁用替格瑞洛及普拉格雷。血小板计数＜50000/ml时，单纯球囊扩张者建议DAPT治疗2周，BMS置入者建议DAPT治疗4周，第二三代DES置入者（IVUS或OCT证实支架植入满意）建议6个月。对于血小板计数正常者，同样需权衡血栓及出血风险，出血风险高危者适当缩短DAPT至6个月；此外也应注意，某些化疗药物可造成内皮化延迟，增加支架血栓风险，可考虑适当延长DAPT时程。顺铂、沙利度胺等化疗药物具促栓作用，使用该类药物患者PCI术后也应加强抗栓治疗。PROTECT-OCT 前瞻性注册研究结果提示，通过OCT对支架内血栓相关危险因素（支架贴壁不良、小梁覆盖不完全、支架内狭窄等）进行评估，低危者可安全提前中断DAPT而无血栓事件发生。

 

　　ACS合并肿瘤患者病情复杂，需多学科合作诊治。现有冠心病相关指南并不完全适用于合并肿瘤的患者，循证医学证据十分有限，因此，亟需多学科的合作努力，并加快肿瘤心脏病学的建立和发展，进一步规范和完善肿瘤心脏病的防治策略。