编者按：8月29日， HPS3/TIMI55-REVEAL研究（下称“REVEAL研究”）在ESC 2017上正式公布，这是第一项也是目前唯一获得阳性结果的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂临床试验，证实在他汀类药物强化治疗基础上加用Anacetrapib可显著改善心血管疾病高危患者的心血管预后。在会议现场，针对REVEAL研究结果及其临床意义等问题，《国际循环》采访了大会主席Jeroen BAX教授和中国医学科学院阜外医院李建军教授。现摘取重点内容如下，以飨读者。
《国际循环》： REVEAL试验显示，CETP抑制剂Anacetrapib达到了主要终点，即与安慰剂相比可显著降低主要冠脉事件发生率。您对此阳性结果有怎样的看法？
Jeroen BAX教授：REVEAL研究发现，在他汀治疗基础上加用新型CETP抑制剂Anacetrapib可使主要心血管事件相对风险降低9%。这无疑是令人振奋的新发现，因为之前的CETP抑制剂研究并未发现这种效果。因此，这确实一个新的发现。我认为，对于胆固醇水平非常高、常规他汀治疗反应不佳、难以治疗达标的患者而言，加用该药有望改善其临床结局。
李建军教授：这个结果确实有点出乎意料，因为传统观点认为CETP可能改变了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的功能，很难得到阳性结果，以往进行的三项CETP研究也均以失败告终。REVEAL研究显示，与安慰剂相比，在他汀类治疗基础上加用Anacetrapib显著降低主要冠脉事件风险9%，虽然从绝对值来看9%的获益不算很大，但这是在优化降脂治疗的基础上得到的结果，已属不易。总体来说，REVEAL研究的阳性结果给我们提供了一个很好的前景，至少说明血脂领域仍存在很多未知数，即使是以前被否认的东西再重新探索，找到其问题所在，同样可能获得阳性结果，这也需要研究者的坚持。我相信，如果继续延长随访时间，得到的结果可能会给我们更大的信心。
《国际循环》： 您认为研究中Anacetrapib的临床获益原因和机制是什么？
Jeroen BAX教授：我认为，CETP抑制剂Anacetrapib降低心血管事件风险的作用可能更多是通过更显著地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）来实现的，而不是通过增加HDL的作用来实现。
李建军教授：我认为，REVEAL研究之所以能获得阳性结果可能有以下几个方面的原因。第一，研究的样本量比较大，达三万多例；第二，随访时间比较长，两条曲线在随访2年多后才拉开，且拉开的距离随着随访时间的延长而逐渐增大，而如果随访时间不够就容易导致研究提前终止。第三，对该研究中的非HDL-C结果进行了分析，结合全球CTT协作组的荟萃分析结果预测，Anacetrapib改善预后的疗效主要还是来自其降低LDL-C的效应，而升高HDL-C对心血管事件风险的影响较小。
《国际循环》：根据对该项研究的分析，您认为这次的阳性研究结果是否进一步支持了“胆固醇学说”？
Jeroen BAX教授：是的，我认为该结果进一步支持了“胆固醇学说”。这可能是冠状动脉疾病综合管理和治疗方面的一个重要进步。具体来说，对于高风险的高胆固醇血症患者，我们可以考虑在他汀基础上联合CETP抑制剂进行治疗，以进一步降低LDL-C。
李建军教授：答案是肯定的。人们对胆固醇的认知其实是有限的，目前大家比较了解的是LDL-C和HDL-C。将来也许还会发现中密度脂蛋白胆固醇，或是根据功能的好坏将HDL-C再进行细分。这个研究最起码支持了胆固醇学说，同时说明了胆固醇领域的复杂性。
《国际循环》：我们知道，既往有其他多种CETP抑制剂包括Evacetrapib、Torcetrapib和Dalcetrapib均未能获得心血管获益，为何Anacetrapib会在此次研究中出现显著的阳性获益？
Jeroen BAX教授：这是一个非常有趣的问题。在此我想强调的是，该研究的主要研究者Martin Landray教授认为既往相关早期研究可能因过早终止而未能发现这类药物的心血管获益，因为从该研究结果来看其所带来的心血管结局获益是在治疗很长一段时间后才显现出来的，可能需要两年以上的时间才能观察到这种效应。我认为，这一点需要进一步确认，但是从目前证据来看，确实非常有希望在干预两年后发现结局的进一步减少。此外，胆固醇水平极高、对单纯他汀治疗反应不佳的患者，可能需要其他治疗措施来进一步降低胆固醇水平，从而减少心血管事件风险。
《国际循环》：请问就目前观察到的结果而言，Anacetrapib的安全性如何？
Jeroen BAX教授：研究表明，他汀基础上加用Anacetrapib可轻度增高血压，轻度降低肾功能。不过这可能不是最重要的问题，更令人担忧的是该药可在脂肪组织中蓄积并停留5年以上，而我们目前尚不清楚这种长时间的蓄积会对人体产生怎样的影响。
李建军教授：关于安全性，研究发现Anacetrapib可使患者血压小幅度升高（0.7 mm Hg），对肾小球滤过率有轻微影响，对肝功能、癌症、肌肉均无影响，也没有其他严重不良反应，因此总体来说该药的安全性是可靠的。
《国际循环》： REVEAL试验共纳入了3万余例心血管疾病高危患者，其中包括8，629例中国患者。您认为该项研究结果将对中国的血脂管理产生怎样的影响？
Jeroen BAX教授：该研究规模比较大，共计入选30 000余例心血管疾病高危患者，其中包括8629例中国患者。至于其结果对治疗的影响，我认为，若患者存在较高的风险，单纯应用他汀强化治疗不足以实现LDL-C控制达标，可考虑加用该药作为辅助治疗，以最终降低心血管事件风险。不论是对于中国人群还是对于其他人群而言，我们都需要清楚的一点是，该药需要服用较长的时间（研究显示要超过2年）才能带来获益。
李建军教授：该项研究中国患者占了相当大比例（28%），我认为其研究结果应该可以直接转换为中国临床依据。目前Anacetrapib尚未上市，该药如果能顺利上市，作为心血管医生应该感到高兴，但目前可能还需要更多的研究证据。目前调脂治疗策略中，证据最确凿的还是属于胆固醇理论，REVEAL研究中LDL-C的检测采用了两种检测方法：直接法显示其降低了41%，β定量法则降低了17%。无论哪种检测方法，无论用何种降脂药物，降低LDL-C都是目前调脂治疗的基石和核心。但血脂治疗仍存在许多未知新领域，有待我们进一步探索和挑战。
编者总结
目前降脂策略证据最充分的仍是“胆固醇理论”，本次ESC上公布的两项新研究证据再次证实了这一点。REVEAL研究提示，即使在基线LDL-C水平（61 mg/dl）已经较低的情况下，继续大幅度降低LDL-C（降幅达40%），仍可有明确的额外心血管获益。FOURIER亚组分析结果显示，心血管事件风险随着LDL-C水平的降低而下降，甚至在LDL-C<10 mg/dl时也未观察到底部效应，且在2.2年的随访中安全性良好。这些新的数据为“胆固醇理论”再添力证，提示我们应关注高危人群的强化降脂治疗，为实现“LDL-C低一点更好一点”的降脂目标，在他汀基础上联合其他非他汀类降脂药物治疗或成重要新趋